胡振一药物化学生物学课题组致力于利用化学手段研究和调控生命活动过程。本课题组聚焦于双功能分子（PROTAC，PhosTAC等），以生物功能为目标，以化学合成为手段 （Biology driven, chemistry empowered），调控生命和疾病的发生过程，做生命的工程师。我们的目标是基于双功能分子药物，开发老年痴呆症、癌症等疾病的治疗方法。

什么是双功能分子？

双功能分子通常由两个具有不同功能的小分子组成：其一端结合靶点蛋白（Warhead），另一端常结合某种酶（如E3酶、磷酸酶等），通过诱导靶点蛋白和酶互相靠近，形成三元复合物，实现对靶点蛋白的调控如降解等。

图1.双功能分子的构成。                                   图2. 双功能分子诱导形成三元复合物

PROTAC是目前最具代表性的双功能分子，其通过诱导靶点蛋白与E3酶的互相接近，在靶点蛋白上加上泛素标记，从而使蛋白酶体识别并降解靶点蛋白，可以实现彻底的靶点抑制，突破抗药性等。为药物开发带来了全新的变革，已经成为价值超千亿的药物开发方向（图3, doi.org/10.1002/cbic.202100270）。

图3. PROTAC工作原理。

双功能分子的优势是什么？

双功能分子具有独特的事件驱动模式。驱动完成一轮后，可以从三元复合物解离，起到催化的作用。此外，三元复合物因为诱导相应的蛋白-蛋白相互作用，故可以提供更高的选择性。其次，因为PROTAC通过降解靶点蛋白起到作用，可以克服靶点蛋白突变引起的一些抗药性。

蛋白磷酸化是细胞内最重要的蛋白功能调节手段之一，蛋白磷酸化调控蛋白的功能激活等，几乎涉及所有的生命过程。胡振一研究员开发了新一代的调节蛋白磷酸化的双功分子-PhosTAC，PhosTAC具有高效高度特异性等优点，具有成为新一代药物开发工具的潜力。PhosTAC等其他双功能分子的巨大科研和治疗潜力尚待发掘和发展。

图4. PhosTAC工作原理。

我们要做什么？

我们实验室专注于利用双功能分子调控生命的过程，例如利用PhosTAC，实现对蛋白功能的精准调控，我们的课题的研究方向主要包含以下三个方向：

1）化学生物学探索。

细胞内蛋白修饰具有多种多样（如泛素化、磷酸化、糖基化等），利用双功能分子进行调控生命过程具有无限的巨大潜力。如糖基化修饰，磷酸化等转录后修饰在生命过程中起到重要作用，它们的异常也是多种疾病的重要因素，因此调控此类转录后修饰具有重要科学和医药潜力。

我们课题组重点聚焦于利用双功能分子调控生物体的转录后修饰，对蛋白的功能进行多种的调节。探索针对导致癌症、神经退行性疾病等致病蛋白的新型调控方法。

图5. 利用双功能分子调控多种生命过程。

2）药物开发。

我们课题组着重于利用双功能分子进行药物开发。通过利用双功能分子（如PROTAC和PhosTAC）调控蛋白的过度磷酸化，降解致病蛋白等多种蛋白翻译后修饰，探索多种疾病的新型治疗方法。开发针对神经退行性疾病和癌症等多种疾病的药物。

3）免疫化学生物学。

人体免疫系统是杀灭癌症细胞的重要力量，维护人体健康，但是其过度激活导致的炎症同样也是造成自身免疫疾病的重要原因。比如炎症因子导致的风湿性关节炎等自身免疫疾病，全球约有7.6%～9.4%的人患有各种类型的自身免疫性疾病；而神经系统中的炎症被证实是多种神经退行性疾病的重要推动因素。

本实验室注重于利用双功能分子调控免疫系统，进行多种药物的探索和开发：a）.利用双功能分子激活免疫系统，从而促进免疫系统对癌症细胞等的杀灭作用，用于开发新型抗体和细胞疗法等。b).利用双功能分子抑制免疫系统的过度激活，开发自身免疫疾病的新型治疗方法，以及通过抑制神经系统炎症，开发针对神经退行疾病的新型治疗方法。

图6. 利用双功能分子激活免疫系统。

图7. 利用双功能分子抑制免疫系统的过度激活。